钟文,毛晨梅（苏州大学附属儿童医院，江苏苏州 215025）
摘 要 目的：了解我院儿童药品不良反应（ADR）发生的特点及规律，为临床合理用药提供参考，促进医院合理用药。方法：采用回顾性分析方法，对我院2015至2016年上报国家ADR监测系统的562例儿童ADR报告进行统计、分析和评价。结果：在562例儿童ADR中，男性患儿304例(54.09%)，女性患儿258例(45.91%)；1～3 岁年龄组患儿ADR发生率最高（46.97％）；静脉滴注是引发ADR的最主要给药途径，共372例（66.19％）；引发ADR最多的药品种类为抗感染药（44.84％），而抗感染药中又以头孢菌素类为主（57.54％）；ADR最常见的临床表现为皮肤及其附件损害（68.38％），主要表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒；大部分ADR经过相关处理后能够痊愈或者好转（分别占24.73％和72.78％）。结论：给药途径、品种等多种因素与儿童ADR的发生密切相关，临床需严格掌握药物的适应症、给药途径、给药速度等，以促进临床合理用药，减少ADR的发生。
关键词：药品不良反应；儿童；合理用药
Retrospective Analysis of 562 Cases of Pediatric Adverse Drug Reaction
ZHONG Wen（Dept. of Pharmacy, The Affiliated Children’s Hospital of Soochow University, Suzhou 215025, Jiangsu）
ABSTRACT OBJECTIVE: To investigate the basic situations，related factors and characteristics of adverse drug reaction (ADR) in children from The Affiliated Children’s Hospital of Soochow University，and to provide reference for the promotion of ADR monitoring and medication safety in children. METHODS: 562 pediatric ADR cases collected from our hospital during 2015 to 2016 were analyzed statistically. RESULTS: Among 562 pediatric ADR cases，304 cases were male(54.09%)，258 cases were female(45.91%)；the incidence of ADR in patients aged from one year to three years were the highest(46.97%)；most of the cases were induced by intravenous injection，accounting for 372 cases(87.57%)；anti-infection medicines were the major cause of ADR in respect of drug types(44.84%)，among which cephalothin ranked the first place(57.54%)；the lesion of skin and its appendants were the most common clinical manifestation of ADR(68.38%)，such as erythra and pruritus. And most of the cases were cured(24.73%)or improved(72.78%)after treatment. CONCLUSIONS: The occurrence of ADR are related to multiple factors，such as administration route and drug varieties. Great importance should be attached to indication，route of adiminstration，method，speed and so on，in order to promote rational drug use and reduce the occurrence of ADR．
KEYWORDS:Adverse drug reaction; Children; Rational drug use
药品不良反应（ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。儿童作为一个相对特殊的群体，对药物的吸收、分布、代谢和排泄均与成人有所不同，对药物的敏感性和耐受性与成人相差较大，故存在一定的用药风险[1]。2016年国家药品不良反应监测年度报告显示，我国14岁以下儿童患者的ADR报告占总数的10.6%，其中严重报告占儿童报告总数的5.5%。抗感染药位居儿童患者ADR报告的第一位，占76.5%[2]。笔者对我院2015～2016年上报国家ADR监测系统的儿童ADR报告进行统计、分析，旨在进一步减少药源性反应的发生，为儿科临床合理用药及药品安全性评价提供参考。
1 资料来源
资料来源于我院2015年1月至2016年12月上报国家ADR监测系统的562例ADR报告。
2 方法
采用回顾性研究的方法，将资料按照ADR类型、性别、年龄、给药途径、药物品种、累及系统及临床表现、转归、报告人职业等信息录入Excel工作表，进行统计分析。
3 结果
3.1 性别及年龄分布
562例儿童ADR中，男性304例(54.09%)，女性258例(45.91%)，男女比例为1.18：1。患儿平均年龄3.51±2.91岁，最小为16d，最大14岁，其中 1～3 岁年龄组ADR发生率最高（46.97%），具体见表1。
表1 发生ADR患儿的年龄分布
Tab 1 Distribution of child’s age in ADR reports
年龄，岁 | 例数 | 占比，% |
＜1 | 85 | 15.12 |
1～3 | 264 | 46.97 |
4～6 | 89 | 15.84 |
7～9 | 119 | 21.17 |
11～14 | 5 | 0.90 |
合计 | 562 | 100 |
3.2 ADR涉及的给药途径
562例儿童ADR中，静脉滴注引起的ADR共372例(66.19%)，其次为口服给药途径160例(28.47%)和静脉推注13例（2.31%）。引起ADR的给药途径分布见表2。
表2 引起ADR的给药途径分布
Tab 2 Distribution of route of administration in ADR reports
给药途径 | 例数 | 占比，% |
静脉滴注 | 372 | 66.19 |
口服给药 | 160 | 28.47 |
静脉推注 | 13 | 2.31 |
雾化吸入 | 9 | 1.60 |
皮下注射 | 5 | 0.89 |
外用给药 | 3 | 0.54 |
合计 | 562 | 100 |
3.3 ADR涉及的药品种类
562例儿童ADR报告中，共涉及药品133种，其中抗感染药是引发ADR最多的药品种类，共252例（44.84％），其次为呼吸系统用药91例（16.19％），营养、维生素、电解质类药物64例（11.39％）和免疫调节剂39例（6.94％）。其中，抗感染药以头孢菌素为主，共有145例（57.54％）。ADR涉及的药品种类分布见表3；引起ADR的抗感染药种类分布及具体药品见表4。
表3 ADR涉及的药品种类分布
Tab 3 Distribution of types of drugs in ADR reports
药品类别 | 品种数 | 例数 | 占比，% |
抗感染药 | 37 | 252 | 44.84% |
呼吸系统用药 | 26 | 91 | 16.19% |
营养、维生素、电解质 | 16 | 64 | 11.39% |
免疫调节剂 | 8 | 39 | 6.94% |
抗肿瘤药 | 9 | 31 | 5.52% |
激素药 | 4 | 22 | 3.91% |
神经系统用药 | 14 | 21 | 3.74% |
解热镇痛药 | 3 | 11 | 1.96% |
血液系统用药 | 5 | 10 | 1.78% |
消化系统用药 | 7 | 9 | 1.60% |
麻醉药 | 1 | 7 | 1.25% |
循环系统用药 | 3 | 5 | 0.89% |
合计 | 133 | 562 | 100 |
表4 引起ADR的抗感染药种类分布及具体药品
Tab 4 Distribution of anti-infection medicines in ADR reports
药品类别 | 例数 | 占比，% | 药品名称（例数） |
头孢菌素类 | 145 | 57.54 | 头孢唑林（35）、头孢美唑（23）、拉氧头孢（18）、头孢地嗪（13）、头孢硫脒（11）、头孢尼西（11）、头孢哌酮舒巴坦钠（9）、头孢唑肟（8）、头孢地尼（6）、头孢克洛（5）、头孢泊肟酯（3）、头孢曲松（2）、头孢克肟（1） |
大环内脂类 | 30 | 11.90 | 乳糖酸阿奇霉素（27）、依托红霉素（3） |
抗病毒类 | 27 | 10.71 | 炎琥宁（8）、喜炎平（6）、奥司他韦（5）、单磷酸阿糖腺苷（3）、干扰素（3）、金刚烷胺（1）、利巴韦林（1） |
青霉素类及含酶抑制剂的复合制剂 | 25 | 9.92 | 磺苄西林钠（19）、哌拉西林钠舒巴坦钠（2）、 美洛西林钠舒巴坦钠（2）、阿莫西林钠舒巴坦钠（2） |
糖肽类 | 11 | 4.37 | 万古霉素（11） |
抗真菌类 | 6 | 2.38 | 氟康唑（2）、伏立康唑（2）、两性霉素B（1）、卡泊芬净（1） |
碳青霉烯类 | 5 | 1.98 | 美罗培南（3）、亚胺培南西司他丁钠（2） |
硝基咪唑类 | 1 | 0.40 | 甲硝唑（1） |
恶唑烷酮类 | 1 | 0.40 | 利奈唑胺（1） |
其他 | 1 | 0.40 | 夫西地酸（1） |
合计 | 252 | 100 |
3.4 ADR累及的系统及主要临床表现
562例儿童ADR累及全身多个系统，其中涉及最多为皮肤及其附件，共398例(68.38%)，临床表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒等；其次为消化系统和中枢及外周神经系统，分别为100例(17．18%) 和22例(3.78%)。结果提示，皮肤及其附件损害为ADR主要累及的器官/系统类型，临床工作中应密切观察患儿用药后的外在临床表现，以便及时发现ADR，减少对患儿的伤害。ADR 所累及的器官和(或)系统及临床表现见表5。
表5 ADR 所累及的器官和(或)系统及临床表现
Tab 5 ADR involved organs and (or) systems and main clinical manifestations
累及器官和（或）系统 | 主要临床表现 | 例数 | 占比，% |
皮肤及其附件 | 皮疹、荨麻疹、瘙痒、渗出性红斑、皮肤潮红、红人综合征、非特异性黏膜炎、迟发型皮肤侵害、剥脱性皮炎 | 398 | 68.38% |
消化系统 | 腹胀、腹泻、腹痛、肝功能异常、食欲下降、恶心、呕吐、大便变色、便秘、胰腺炎 | 100 | 17.18% |
中枢及外周神经系统 | 嗜睡、震颤、头晕、四肢颤抖、兴奋、失眠、焦虑不安、烦躁、癫痫、抽搐、肌张力增高 | 22 | 3.78% |
全身 | 发热、寒战、发绀、多汗、过敏样反应、过敏性休克、体温过低 | 21 | 3.61% |
呼吸 | 哮喘发作、咳嗽、气促 | 14 | 2.41% |
五官 | 眼睑水肿、视力下降、结膜充血、鼻衄 | 13 | 2.23% |
循环 | 胸闷、血压升高、心动过速、心动过缓、高血压、低血压、低血钾 | 8 | 1.37% |
血液 | 凝血时间延长 | 3 | 0.52% |
泌尿 | 血尿、出血性膀胱炎 | 3 | 0.52% |
合计 | 582 | 100 |
注:由于部分ADR可能累及多个器官和(或)系统，予分开统计，故总例数大于报告总数
3.5 新的严重的ADR情况
562例儿童ADR报告中，一般的ADR 532例（94.66％），严重的ADR 30例（5.34％），新的ADR 72例（12.81％）。其中，新的严重的ADR报告5例（0.89％），表现为过敏性休克（1例）、 过敏样反应（4例）。造成新的严重的ADR的药品、 用法用量、临床表现与处理转归详见表6。
表6 新的严重的ADR病例情况
Tab 6 Special information about new severe ADR reports
性别（年龄，岁） | 药品名称 | 用法用量 | 临床表现、处理与转归 |
女（0.67） | 辅酶Q10氯化钠注射液 | 100 ml，qd | 患儿因胃肠炎致电解质紊乱，心肌酶偏高，予辅酶Q10氯化钠注射液100ml静滴，约5min后患儿突发面色、口唇青紫，四肢发凉，呼吸困难症状，即停药，肾上腺素0.3mg静推、生理盐水100ml静滴，入抢救室予吸氧、扩容等治疗后，患儿口唇、面色颜色恢复正常，生命体征平稳。 |
女（2） | 盐酸溴己新葡萄糖注射液 | 100ml，qd | 患儿因肺炎，予盐酸溴己新葡萄糖注射液100ml静滴，5min后全身出现散在皮疹，停药，予更换输液皮条，5%葡萄糖注射液+甲泼尼龙25mg静滴。约5min后患儿突然出现面色苍白，口唇发绀，即至抢救室吸氧，心电监护，开通静脉通道予扩容等治疗后，35min后患儿生命体征逐渐平稳。 |
男（14） | 注射用尖吻蝮蛇血凝酶 | 1单位，st | 患儿因左手环指末节指腹不全离断伤予尖吻蝮蛇血凝酶1单位后约2min突然出现面色苍白，血压75 / 50mm Hg，呼吸35次/分，心率125次/分，躯干部及四肢出现片状红色斑丘疹，予肾上腺素0.01mg静推，共5次，吸氧，30min后患儿血压120/65mm Hg，呼吸平稳，生命体征平稳，皮疹逐渐消退，无不适主诉。 |
女（3） | 培门冬酶注射液 | 1350单位，st | 患儿因亚急性淋巴细胞白血病予肌注培门冬酶注射液1350U，20min后出现烦躁不安，呼吸急促，口周青紫伴恶心，双下肢可见风团样皮疹，四肢末端僵直硬肿，予吸氧、100ml生理盐水+甲泼尼龙24mg静滴，肾上腺素0.5mg肌注后15min患儿呼吸急促逐渐缓解，皮疹逐渐消退，口唇、四肢红润，紫绀消退，逐渐好转。 |
男（10） | 辅酶Q10氯化钠注射液 | 250ml，qd | 患儿因心肌炎输注辅酶Q10注射液5min后突然出现呼吸困难，大汗淋漓症状，随即出现呼之不应，氧分压78%，血压测不出，心率45次/分。面色苍白，唇周青紫，四肢温冷。予吸氧，甲泼尼龙50mg、肾上腺素0.5mg静推，6min后心率130次/分，呼吸26次/分，血压140/100mm Hg，20min后心率136次/分，呼吸26次/分，血压128/69mm Hg，40min后患儿症状缓解，安静入睡。 |
3.6 ADR转归
562例儿童ADR报告中，痊愈139例（24.73％），好转409例（72.78％），未好转13例（2.31%），不详1例（0.18％）。
3.7 ADR报告人职业分布
562例儿童ADR报告中，医师呈报201例（35.77％），药师呈报255例（45.37％），其中临床药师呈报126例（22.42%），护士呈报106例（18.86％）。
4 讨论
4.1 ADR与性别和年龄的关系
在562例儿童ADR报告中，男性304例(占54.09％)，女性258例(占45.91％)，男女比例为1.18：1，与文献[3]报道基本一致。0～3岁年龄组患儿ADR发生率合计高达62.09％，这与婴幼儿期免疫系统尚未完全发育，就诊率高导致ADR发生率增加有关，同时这也与婴幼儿期的生理功能特点有关。婴幼儿由于脏器功能发育不全，对药物的代谢、排泄能力及耐受性较差，更容易导致ADR的发生。可见，婴幼儿期更容易发生ADR，医师在药物治疗过程中更需关注婴幼儿用药的安全性。
4.2 ADR与给药途径的关系
引发ADR的给药途径多为静脉滴注，共372例（66.19％），静脉给药途径的ADR发生数量最多，当静脉给药时，药物直接入血，未经过黏膜屏障，也无肝脏的首过效应，作用迅速，而药物的浓度、给药速度和频次、不溶性微粒等因素较其他给药途径更容易诱发ADR[4]。因此，建议医师应遵循“能口服、外用给药就不选用注射给药”的原则。在必须静脉滴注时，也应严格按照药品说明书的要求控制药品的溶解、配制步骤、控制滴速，以提升药品使用的安全性。同时应严格遵循序贯疗法，评估后及时将静脉给药改为口服给药，以减少ADR的发生。
4.3 ADR与药品种类的关系
引起ADR最多的药品种类为抗感染药，有252例（44.84％），其中以头孢菌素类药物占比最高（57.54％），其次为大环内酯类药物（11.90％）。这与儿童免疫屏障发育不完善，易受病原微生物的侵袭和感染，从而造成抗感染药的使用率明显上升有关。此外，部分药品说明书中未明确儿童剂量，医生只能凭借经验、文献等途径根据体重、体表面积或年龄等因素进行剂量计算，更容易导致药物剂量的不准确，引发ADR。此外，儿童抗菌药物选择范围窄，如喹诺酮类、氨基糖苷类、四环素类等均不宜使用，而β-内酰胺类药物因其抗菌谱广、毒性相对较低等特点在儿科临床广泛使用，引起的ADR也较其他抗菌药物多。因此在使用抗菌药物过程中，应当严格执行《抗菌药物临床应用指导原则》，加强抗菌药物使用监控，避免无指征用药，选用合适的抗菌药物并通过评估抗感染效果控制疗程。
4.4 ADR累及器官/系统及临床表现
562例儿童ADR中以皮肤及其附件损害最为常见，共398例（69.38％），临床表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒等，与文献[5]报道一致。皮肤及其附件损害为ADR的常见反应，这与该类损害较容易被发现有关，且常伴有皮疹和瘙痒等明显症状[6]。ADR所致的消化系统、中枢及外周神经系统和全身性反应症状也较常见，表现为腹痛、腹泻、嗜睡、震颤、发热、过敏样反应等。此外，以骨髓抑制、肝功能异常为表现的ADR不容易被发现，医务人员往往因无法确切判定其是否由药物引起而未予重视，对此类ADR需要结合其详细病史和药物治疗史，判断ADR的因果性，及时发现潜在的严重的ADR。总之，对以皮肤及其附件损害为表现的较易被发现的ADR，需及时给予相应的对症处理措施，而对于潜在不容易被发现的ADR，更需要密切观察、综合把握，以降低ADR对患儿的损害。
4.5 新的严重的ADR及临床转归情况
共发生新的严重的ADR 5例，占0.89％，均为注射剂型引起，其中2例为辅酶Q10氯化钠注射液，余下分别为盐酸溴己新葡萄糖注射液、注射用尖吻蝮蛇血凝酶、培门冬酶注射液各1例。临床表现为过敏性休克、紫绀、大汗淋漓等。对于上述药物，除辅酶Q10氯化钠注射液外，其余均出现过敏性休克个案报道[7-9]，因此上述药物在临床用药过程中更需要明确适应症，在使用过程中予以充分观察，出现问题及时发现并处理。本次562例ADR经过医务人员的干预处理和对症治疗后都有了良好的转归。
4.6 ADR报告人职业类型分布
在所有ADR中，医师呈报201例（35.77％），药师呈报255例（45.37％）。医师在临床一线工作中直接接触患者，上报数量和比例合理。而我院药师上报率较高的原因与咨询药师在药物咨询室接待患者问询和接听药物咨询热线有关，通过现场和接听热线电话两个途径对门诊病人回家后服用药物引起的ADR予以判断、上报。同时我院的专职临床药师在临床查房、药学查房和医嘱审核时一旦发现ADR会及时予以上报。
综上所述，为进一步减少儿童ADR的发生，儿科医师应在充分考虑适应证及儿童特殊生理结构的基础上，对可能引起ADR的因素如剂量、给药频率、给药途径、输液速度等予以关注，严格按照药品说明书要求使用。此外，临床药师应充分发挥自身作用，通过对患儿家长开展用药教育，提高其安全用药意识，进而减少ADR的发生；并根据儿童的生理病理特点结合药物代谢动力学参数，为临床医师提供药品选择及用法用量的建议；同时在院内进一步完善ADR监测制度，加强医务人员特别是一线职工的培训，才能更有效地保证儿童用药的安全性和合理性。
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